TYROSINE KINASE LÀ GÌ

2 Department of Chemistry & Umeå Centre for Microbial Research (UCMR), Umeå University, Sweden

tin nhắn.com

Từ khóa: Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs), Imatinib, Ung thư bạch cầu cái tuỷ mạn tính (Chronic Myelogenous Leukemia - CML), BCR-ABL, Ung thỏng dạ dày – ruột (Gastrointestinal Stromal Tumour - GIST).

Bạn đang xem: Tyrosine kinase là gì

Giới thiệu (Abstract)

Giới thiệu bình thường về bọn họ enzym Tyrosine Kinase

Tyrosine Kinases (TKs) là 1 trong những họ enzym được phạt hiện nay thứ 1 từ thời điểm cách đây rộng 30 năm <1>. Tính đến thời điểm này, khoảng chừng 58 enzym TKs đã có được định danh <2> với nhiều nghiên cứu được triển khai nhằm tò mò về buổi giao lưu của chúng ta enzym này. TKs đóng vai trò đặc biệt trong số quá trình sinc trưởng, chuyển hóa, phân chia, cùng mãi sau của tế bào (Hình 1) <3>. Đột biến chuyển DT làm cho cho những enzym này ngày càng tăng số lượng quá mức cần thiết cùng có tác dụng tự kích hoạt vào tế bào dẫn đến việc lớn lên với nhân song một cách mất kiểm soát của những tế bào liên quan <4>. Đây là nền móng của câu hỏi hình thành các tế bào ung thư <5>. Một số nghiên cứu và phân tích sẽ chỉ ra rằng sự liên quan của enzym TKs cùng với các các loại ung tlỗi như ung tlỗi xương <6>, ung thỏng phổi <7>, cùng ung thư máu <8>. Trong nội dung bài viết này, công ty chúng tôi chỉ dẫn một số trong những ví dụ về những phương thuốc chữa bệnh ung thỏng bằng con đường ức chế enzym TKs.

Hình 1: Khả năng khắc chế enzym Tyrosine Kinase của các dung dịch họ TKIs.

Từ tuỷ xương, những tế bào tạo tiết mẫu tuỷ đã cứng cáp với phân chia thành các dạng tế bào huyết không giống nhau, được vạc tán vào máu, hệ bạch ngày tiết cùng đóng vai trò đặc biệt vào hệ miễn kháng, tuần trả. Bệnh bạch cầu cái tuỷ mạn tính (CML) là sự sinh ra cùng tăng thêm số lượng gấp rút các tế bào bạch huyết cầu chiếc tuỷ không cứng cáp với được vạc tán vào máu dẫn đến giảm con số những tế bào bạch cầu cứng cáp và giảm khả năng miễn dịch. Theo thống kê của Viện Ung thư Quốc Gia Hoa Kỳ, tưng năm, cứ đọng 1 triệu con người thì bao gồm 18 tín đồ lây truyền căn bệnh với 3 người tử vong vì nó. Một trong những nguim nhân chính gây nên cnạp năng lượng dịch này là do sự đưa đoạn lây lan sắc thể t(9;22) làm cho một lây truyền sắc thể 22 ngắn thêm bình thường. Nhiễm sắc thể này được Gọi tên là lây nhiễm sắc đẹp thể Philadelphia (Ph) và cất ren gây ung thỏng BCR-ABL trong các tế bào bạch cầu cái tuỷ <9>. Gen này được search thấy trong khoảng 95% người dịch bạch cầu mẫu tuỷ mạn tính cùng khoảng 30% bạn dịch bạch cầu cấp mẫu tuỷ (Chronic Myelogenous Leukemia – AML) <10>. Gen BCR-ABL thông qua quá trình dịch mã và phiên mã (transcription và translation) sẽ khởi tạo ra một enzym ở trong chúng ta TKs, được gọi tên là BCR-ABL Tyrosine Kinase. Do đó, việc ức chế enzym BCR-ABL Tyrosine Kinase trở thành phương châm chủ yếu của bài toán chữa bệnh căn bệnh bạch huyết cầu loại tuỷ mạn tính.

Từ đầu những năm 90, những phân tích đã làm được triển khai nhằm đưa ra thuốc có tác dụng ức chế enzym BCR-ABL Tyrosine Kinase. Điển hình như phân tích của group Anafi và cộng sự dựa vào dẫn xuất của Tyrphostin <11>, đội người sáng tác Mihiro căn cứ vào tính năng của chất kháng sinh Herbimycin A <12>, tốt của group người sáng tác Carlo-Stella cải cách và phát triển từ hoạt hóa học chúng ta flavonoid là Genistein <13>.

Các thuốc họ TKIs khác đang xuất hiện bên trên thị trường

Ung tlỗi phổi là loại ung thỏng gồm tỉ lệ mắc căn bệnh cùng khiến tử vong ở phái nam cao nhất quả đât hiện thời. Trong đó, ung tlỗi phổi không tế bào nhỏ tuổi chiếm tới 85% <28>. Phương pháp khám chữa lúc đầu là sử dụng dung dịch hoá trị ở trong họ platin bởi con đường truyền tĩnh mạch <29>. Ở quá trình 2, rất có thể sử dụng docetaxel cũng bằng đường tĩnh mạch <30,31>. Tuy nhiên những dung dịch này sẽ không tấn công tế bào ung thư một phương pháp tinh lọc, có nhiều công dụng prúc với ảnh hưởng tác động cả cho các tế bào lành <32,33>.

Các nghiên cứu và phân tích lâm sàng đã chứng minh rằng nhiều phần ung thư phổi ko tế bào nhỏ dại gồm liên quan tới việc ngày càng tăng số lượng bỗng dưng trở nên của một enzym có tên Gọi Epidermal Growth Factor Receptor – Tyrosine Kinase (EGFR-TK) nằm trong chúng ta TKs <34>. Lúc có đột nhiên biến chuyển, enzym này có chức năng từ bỏ kích hoạt với trường đoản cú kia khởi hễ một chuỗi những phản nghịch ứng dây chuyền sản xuất nhằm kích say mê sự lớn mạnh cùng phân chia của các tế bào ung thư phổi <35>. Do đó, bài toán khắc chế enzym này biến một phương châm quan trọng đặc biệt vào bài toán chữa bệnh bệnh ung thư phổi ko tế bào bé dại.

Theo những thống kê trên Mỹ, vào tổng cộng ca ung thỏng thận thì ung thư biểu tế bào thận chỉ chiếm 85% <40>. Điều trị bằng dung dịch hoá trị truyền qua mặt đường tĩnh mạch máu ko đem lại hiệu quả cao (chỉ với 4 – 6%) vị sự kháng dung dịch khỏe khoắn trong số tế bào cầu thận <41>. Một phương thức điều trị khác đem lại công dụng rõ ràng rộng là sử dụng các thuốc điều hoà miễn dịch nhỏng interferon-alpha, interkeukin-2, hoặc hoàn toàn có thể dùng phương thức ghép tế bào gốc <42,43>. Qua nghiên cứu và phân tích cho biết, đặc thù của ung thư biểu mô thận là sự việc tăng thêm con số thừa trội của một các loại protein thuộc bọn họ TKs mang tên Hotline là Vascular Endothelial Growth Factor Receptor - isosize 2 (VEGFR-2) <44>. Trong những tế bào ung tlỗi, VEGFR-2 kích phù hợp sự tăng trưởng tế bào và chế tác quan trọng mới (Angiogenesis) nhằm nuôi sống tế bào ung thư <45>. Do kia, Việc ức chế protein này đem lại triển vọng cao vào bài toán chữa bệnh ung tlỗi biểu mô thận.

Bệnh ung thư dạ dày-ruột có mặt bởi sự ngày càng tăng số lượng đột nhiên biến chuyển của tế bào trung bào trong cấu tạo dạ dày-ruột <46>. Phương thơm pháp chữa bệnh chủ yếu là phẫu thuật giảm vứt các mô tế bào ung thư. Giống nlỗi ung tlỗi biểu mô thận, ung thỏng dạ dày-ruột cũng có đặc thù là việc tăng thêm con số bỗng biến chuyển của một các loại protein thuộc bọn họ TKs mang tên Gọi là c-KIT <47>. Protein đột nhiên biến chuyển này có tác dụng tự kích hoạt nhằm mục đích kích ưng ý sự lớn lên với phân chia tế bào ung thư một cách gấp rút <48>. Do đó, khắc chế protein này cũng là một trong những phía đi một cách khách quan vào điều trị các bệnh ung thư dạ dày-ruột.

Thử nghiệm lâm sàng trên người mắc bệnh ung thư biểu tế bào thận: Thử nghiệm lâm sàng pha I được tiến hành bên trên 28 bệnh nhân vào khoảng thời gian 2006. Kết trái đã xác định được liều tạo độc ở mức ≥ 75 mg/ngày. Vì cố, Sunitinib được xem sét lâm sàng với liều 50 mg/ngày <51>. Trong thí nghiệm lâm sàng pha II, thời gian chữa bệnh mức độ vừa phải của 63 người bệnh tsi gia là 9 mon. Kết trái là người bị bệnh kéo dãn thời hạn không tiến triển bệnh (progression-free) được 8,7 tháng, xuất sắc hơn không hề ít nếu so với 2,4 tháng lúc chữa bệnh bởi thuốc điều hoà miễn kháng <52>. Trong phân tách lâm sàng trộn III, 750 tín đồ dịch được lựa chọn bất chợt với phân thành 2 nhóm bằng nhau để đối chiếu công dụng của Sunitinib đối với thuốc điều hoà miễn dịch (interferon-alpha). Kết quả là người mắc bệnh sử dụng thuốc Sunitinib làm chậm chạp được sự tiến triển bệnh 11 tháng so với 5 tháng khi sử dụng dung dịch interferon-altrộn <53>.

Thử nghiệm lâm sàng bên trên bệnh nhân ung thư dạ dày-ruột: Thử nghiệm lâm sàng pha I/II được triển khai trên 97 người bệnh ung thư dạ dày-ruột nghỉ ngơi các trung trọng tâm khác biệt. Kết quả là người mắc bệnh kéo dãn thời gian ko tiến triển căn bệnh khoảng chừng 8 mon với kéo dãn thời gian sống thêm khoảng đôi mươi mon <54>. Do kia, thí nghiệm lâm sàng trộn III được triển khai bên trên 312 bệnh nhân, chia làm 2 nhóm: đội 1 có 207 người sử dụng thuốc Sunitinib và team 2 có 105 fan không thực hiện dung dịch. Kết trái là đội sử dụng thuốc kéo dài thời hạn không tiến triển bệnh thêm được 6,3 mon so với 1,5 tháng của group không dùng thuốc <50>.

Nhờ vào các tác dụng demo lâm sàng nhưng mà Sunitinib là dung dịch đầu tiên được cấp phép vì FDA đến chữa bệnh cả hai một số loại ung tlỗi nói trên. Thuốc được khuyên sử dụng cùng với liều 50 mg, 1 lần/ ngày trong khoảng 4 tuần, sau đó tạm ngưng 2 tuần trước lúc bước đầu dịp điều trị 4 tuần tiếp sau. Các công dụng phụ được ghi dấn tất cả có: viêm domain authority, stress, cùng tăng lipid (mỡ) huyết.

 

 

Các hòa hợp hóa học không giống ở trong họ TKIs đang được thể nghiệm lâm sàng 

a. Canertinib

Phần mập những nhiều loại ung thỏng tế bào cứng (solid tumor) như ung thỏng phổi, ung thỏng thực quản lí, ung tlỗi vú, ung tlỗi đường chi phí liệt, và ung tlỗi não gồm liên quan đến việc gia tăng con số phi lý của một bọn họ protein là erbB (nói một cách khác là bọn họ HER). Đây là một trong họ protein bên trong bọn họ TKs, có tất cả 4 các loại chính là erbB1(HER1), erbB2(HER2/neu), erbB3(HER3), với erbB4(HER4). Các protein này có vai trò đặc biệt quan trọng trong quá trình cải tiến và phát triển với phân chia của những tế bào ung tlỗi <56, 57>. Do đó, việc ức chế hoạt động vui chơi của họ protein này đổi mới mục tiêu của đa số nghiên cứu. Một trong số kia, hoạt chất CI-1033 (Canertinib, dẫn xuất quinazolin, Hình 8) của Pfizer bước đầu tiên đem đến rất nhiều hiệu quả lành mạnh và tích cực. Canertinib có khả năng khắc chế cả 4 protein vào chúng ta erbB đôi khi không có tác động gì lên các protein khác tất cả kết cấu sát tương tự như trong họ TKs <58>. Do kia, tác dụng prúc được ghi dìm đa số là tiêu tung với phát ban. Canertinib được dùng bằng con đường uống, góp tín đồ bệnh không phải chữa bệnh nội trú. Bây Giờ, Canertinib được nghiên cứu lâm sàng pha II bên trên người bệnh ung tlỗi phổi không tế bào nhỏ <59> cùng người bị bệnh ung thư vú di căn uống <60>.

Trong thử nghiệm lâm sàng trộn II của canertinib bên trên 163 bệnh nhân ung thỏng phổi không tế bào nhỏ đã thử qua hoá điều trị cùng với thuốc chúng ta platin và không đạt công dụng mong muốn, tỉ lệ đáp ứng nhu cầu dung dịch của canertinib rẻ (khoảng 4%) với tỉ lệ thành phần cải cách và phát triển căn bệnh sau 26 tuần điều trị cao. Do kia, quy trình nghiên cứu và phân tích lâm sàng ko được thường xuyên <59>.

Ngoài ra, Canertinib còn được nghiên cứu lâm sàng trộn II bên trên 198 người bị bệnh ung thu vú di cdùng kèm tuổi sống trung bình là 55,5 tuổi. Phần bự người bệnh đông đảo đã từng qua mổ xoang cắt quăng quật mô ung tlỗi, hoá điều trị, với xạ trị. Các người bệnh trong phân tích lâm sàng cũng sẽ được chẩn đoán có tế bào ung thư di căn uống sang trọng gan, phổi, cùng mạch bạch tiết. Kết trái nhận được là tỉ trọng sống sau 1 năm điều trị chỉ vào thời gian 4% ngơi nghỉ cả bố team. Tỉ lệ này sẽ không đủ nhằm liên tiếp nghiên cứu và phân tích lâm sàng quy trình tiến độ tiếp theo sau <60>.

Tóm lại, những tác dụng thu được ban đầu không thiệt sự một cách khách quan cùng không cho phép thực hiện tiến độ tiếp theo của quá trình phân tích lâm sàng đối với Canertinib. Vì nắm, những bên nghiên cứu rất cần phải thiết kế lại cấu tạo phân tử của Canertinib cũng như lựa chọn cách đưa hoạt hóa học này vào khung hình nhằm mục tiêu nâng cấp tác dụng về sau.

Hình 8: Cấu trúc của Canertinib (CI-1033) <58>

b. BIBW2992

trong những sự việc dẫn cho khám chữa các bệnh ung thư phổi ko tế bào bé dại không đạt công dụng như ước ao chờ là việc kháng dung dịch ra mắt bạo gan do đột trở thành gen vào tế bào ung tlỗi. Sự chợt trở thành này rất có thể vày fan dịch hút thuốc lá lá, mặc dù cũng hoàn toàn có thể xảy ra ngơi nghỉ bạn bệnh dịch mắc bệnh ung thư bởi những tế bào carcinom tuyến (adenocarcinoma), fan bệnh gốc châu Á, và nữ giới <61>. Đột thay đổi tác động mang đến 2 protein quan trọng đặc biệt vào chữa bệnh là EGFR với HER2 (tên thường gọi khác của protein erbB2) <62>. Từ đó, bệnh nhân trnghỉ ngơi yêu cầu kháng những phương thuốc điều trị hiện tại tất cả trên Thị Trường như Erlotinib và Gefitinib <63>.

BIBW2992 (dẫn xuất quinazolin, Hình 9) hiện đang được triển khai thể nghiệm cận lâm sàng (pre-clinical) nhằm sửa chữa thay thế Erlotinib và Gefitinib trong trường vừa lòng bệnh nhân gồm bỗng nhiên biến đổi sinh hoạt những ren mã hóa nhì protein EGFR và HER2 <64>. BIBW2992 cũng khá được phân tích trên một vài nhiều loại ung thỏng mô cứng khác. Thử nghiệm lâm sàng trộn I được thực hiện bên trên 38 người mắc bệnh (19 nam cùng 19 nữ) với tuổi sống vừa phải là 58 tuổi. Kết trái là vẫn xác minh được liều sử dụng bình an tối đa tại mức 70 mg/ngày, theo phác hoạ vật dụng 2 tuần chữa bệnh cùng 2 tuần lâm thời nghỉ. Các tính năng phú được ghi nhấn đa số là tiêu rã với phạt ban <65>.

 Hình 9: Cấu trúc của BIBW2992 <65>

Tổng kết

Cùng với việc phát triển của chuyên môn nghiên cứu gene, tế bào học, và phương pháp miễn dịch, những thuốc chống ung thư bằng tuyến đường khắc chế enzym Tyrosine Kinase thích hợp và những họ enzym khác bởi con đường uống xuất hiện phía bắt đầu trong chữa bệnh ung tlỗi. Dù lộ diện những bề ngoài chống thuốc tuy vậy Imatinib vẫn luôn là chắt lọc đầu tiên của họ TKIs vào điều trị ung tlỗi bạch huyết cầu chiếc tuỷ mạn tính. Gefitinib được sử dụng kề bên các thuốc hoá trị nhằm mục tiêu tăng hiệu quả khám chữa ung thư phổi ko tế bào bé dại. Sunitinib là thuốc đầu tiên được cấp phép cho tất cả hai một số loại ung thư: biểu tế bào thận với bao tử – ruột. Các hoạt hóa học đã vào quy trình phân tách lâm sàng mặc dù không đã đạt được công dụng như ý nhưng mà có tương lai sẽ tiến hành nâng cao nhằm đáp ứng nhu cầu chữa bệnh của người bị bệnh trong tương lai. Hi vọng rằng sự kết hợp giữa các phương thức điều trị khác biệt rất có thể giúp kéo dài ra hơn nữa nữa thời hạn sống, unique sinh sống của người mắc bệnh, cùng tiến cho tới hủy diệt triệt để tế bào ung thỏng.

Về tác giả:

Đinc Châu Phi là sinc viên Cao học, chăm ngành Dược học tập trên Khoa Dược, Đại học Angers, Pháp. Phi hiện nay đang thực tập tại Viện Ung Thư Tây Bắc nước Pháp, trên trên đây Phi phú trách chu chỉnh thuốc hoá trị và phát triển cách thức kiểm tra hỗn hợp dung dịch bớt nhức tiêm vào tuỷ sống.

Võ Đức Duy là nghiên cứu và phân tích viên sau tiến sĩ (postdoctoral researcher), chăm ngành Hóa Dược thao tác làm việc tại ĐH Umeå, Thụy Điển. TS. Duy có nhiều kinh nghiệm trong tìm hiểu và cải tiến và phát triển dung dịch như: thi công các hòa hợp hóa học ức chế họ proteins Bcl-2 để khôi phục lại các bước tự tận (apoptosis) ngơi nghỉ những tế bào ung thư; xây cất những vừa lòng hóa học ức chế quá trình tạo ra những miRNA tiền ung thư; thiết kế những phù hợp hóa học tác động mang lại đặc thù tế bào nơi bắt đầu của tế bào ung thỏng nhằm phục sinh lại kết quả của những loại thuốc hóa trị khi sử dụng kèm sinh sống các tế bào phòng thuốc; với kiến thiết các đúng theo kháng sinh thế kỷ mới đến vi khuẩn gram âm bằng Việc khắc chế kim tiêm tạo độc tế bào công ty (type III secretion system) nhằm mục tiêu hạn chế sự chống thuốc sau này. TS. Duy sẽ có rất nhiều công trình xây dựng nghiên cứu trong lĩnh vực hóa dược được đăng cài bên trên những tạp chí công nghệ quốc tế gồm đáng tin tưởng.

Biên tập viên: Lê Hoàng

Tài liệu tsi khảo

1. Gschwind A, Fischer OM, Ullrich A (2004) The discovery of receptor tyrosine kinases: targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer 4(5):361–370.

2. Robinson DR, Wu Y-M, Lin S-F (2000) The protein tyrosine kinase family of the human genome. Oncogene 19(49):5548–5557.

3. Schlessinger J (2000) Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 103(2):211–225.

4. Paul MK, Mukhopadhyay AK (2004) Tyrosine kinase-role và significance in cancer. Int J Med Sci 1(2):101–115.

5. Lemtháng MA, Schlessinger J (2010) Cell Signaling by Receptor Tyrosine Kinases. Cell 141(7):1117–1134.

6. Ségaliny AI, Tellez-Gabriel M, Heymann M-F, Heymann D (2015) Receptor tyrosine kinases: Characterisation, mechanism of action và therapeutic interests for bone cancers. J Bone Oncol 4(1):1–12.

7. Quintanal-Villalonga A, Paz-Ares L, Ferrer I, Molina-Pinelo S (2016) Tyrosine Kinase Receptor Landscape in Lung Cancer: Therapeutical Implications. Dis Markers 2016:1–14.

8. Scheijen B, Griffin JD (2002) Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis & hematological disease. Oncogene 21(21):3314–3333.

9. Faderl S, et al. (1999) The biology of chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 341(3):164–172.

10. Shawver LK, Slatháng D, Ullrich A (2002) Smart drugs: tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Cancer Cell 1(2):117–123.

11. Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-Neriah Y, Levitzki A (1993) Tyrphostin-Induced Inhibition of p210bcr-abl Tyrosine Kinase Activity Induces K562 lớn Differentiate. Blood 82(12):3524–3529.

12. Okabe M, et al. (1992) Effect of herbimycin A, an antagonist of tyrosine kinase, on bcr/abl oncoprotein-associated cell proliferations: abrogative sầu effect on the transformation of murine hematopoietic cells by transfection of a retroviral vector expressing oncoprotein P210bcr/abl & preferential inhibition on Ph1-positive sầu leukemia cell growth. Blood 80(5):1330–1338.

13. Carlo-Stella C, et al. (1996) Selection of myeloid progenitors lacking BCR/ABL mRNA in chronic myelogenous leukemia patients after in vitro treatment with the tyrosine kinase inhibitor genistein. Blood 88(8):3091–3100.

14. All you need to lớn know about Glivec Available at: http://www.biospectrumasia.com/biospectrum/analysis/3205/all-glivec .

15. Druker BJ, et al. (2001) Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and axinh đẹp lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 344(14):1038–1042.

16. Deininger M, Buchdunger E, Druker BJ (2005) The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia. Blood 105(7):2640–2653.

17. Schiffer CA (2007) BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors for chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 357(3):258–265.

18. O’Hare T, et al. (2005) In vitro activity of Bcr-Abl inhibitors AMN107 và BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant Abl kinase domain name mutants. Cancer Res 65(11):4500–4505.

19. Baccarani M, et al. (2009) Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 27(35):6041–6051.

đôi mươi. Baccarani M (2006) Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 108(6):1809–1820.

21. Radich JP., Gotlib J, Reddy VV ChronicMyeloidLeukemia (Version 1.2016). Natl Comquảng cáo Cancer Netw. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf .

22. Redaelli S, et al. (2009) Activity of bosutinib, dasatinib, và nilotinib against 18 imatinib-resistant BCR/ABL mutants. J Clin Oncol 27(3):469–471.

Xem thêm: Download Green Farm 3 Level 100, Gaming, Green Farm 3: Review Of Guides And Game Secrets

23. Hochhaus A, et al. (2008) Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to lớn imatinib. Leukemia 22(6):1200–1206.

24. Shah NPhường., et al. (2010) Potent, transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses và high transformation-không lấy phí survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance, suboptimal response or intolerance khổng lồ imatinib. Haematologica 95(2):232–240.

25. Kantarjian H, et al. (2010) Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362(24):2260–2270.

26. Kantarjian HM, et al. (2007) Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective sầu BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome–positive sầu chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood 110(10):3540–3546.

27. Kantarjian H, et al. (2006) Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome–positive ALL. N Engl J Med 354(24):2542–2551.

28. Ettinger DS, et al. (2013) Non–small cell lung cancer, version 2.2013. J Natl Comquảng cáo Canc Netw 11(6):645–653.

29. Group IALCTC, others (2004) Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004(350):351–360.

30. Alberti W, et al. (1995) Chemotherapy in Non-Small-Cell Lung-Cancer - a Metaanalysis Using Updated Data on Individual Patients from 52 Randomized Clinical-Trials. Br Med J 311(7010):899–909.

31. Fossella FV, et al. (1995) Phase II study of docetaxel for advanced or metastatic platinum-refractory non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 13(3):645–651.

32. Shepherd FA, et al. (2000) Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive sầu care in patients with non–small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 18(10):2095–2103.

33. Schiller JH, et al. (2002) Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 346(2):92–98.

34. Mendelsohn J (2000) Blockade of receptors for growth factors: an anticancer therapy—the fourth annual Joseph H. Burchenal American Association for Cancer Retìm kiếm Clinical Research Award Lecture. Clin Cancer Res 6(3):747–753.

35. Pao W, Chmielecki J (2010) Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Cancer 10(11):760–774.

36. Muhsin M, Gramê man J, Kirkpatrick P (2003) Gefitinib. Nat Rev Drug Discov 2(7):515–516.

37. Iressa Baông xã in the US for Lung Cancer, Now as First-Line Medscape. Available at: http://www.medscape.com/viewarticle/847853 .

38. Nurwidya F, Takahashi F, Takahashi K (2016) Gefitinib in the treatment of nonsmall cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation. J Nat Sci Biol Med 7(2):119.

39. Herbst RS, Fukuoka M, Baselga J (2004) Gefitinib—a novel targeted approach lớn treating cancer. Nat Rev Cancer 4(12):979–987.

40. Cohen HT, McGovern FJ (2005) Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 353(23):2477–2490.

41. Yagoda A, Abi-Rached B, Petrylak D (1995) Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983-1993. Semin Oncol 22(1):42–60.

42. Yang JC (2003) Randomized Study of High-Dose & Low-Dose Interleukin-2 in Patients With Metastatic Renal Cancer. J Clin Oncol 21(16):3127–3132.

43. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G (2000) Long-term survival update for high-dose recombinant interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer J Sci Am 6 Suppl 1:S55-57.

44. Rini BI (2005) VEGF-targeted therapy in metastatic renal cell carcinoma. The Oncologist 10(3):191–197.

45. Ferrara N, Davis-Smyth T (1997) The biology of vascular endothelial growth factor. Endocr Rev 18(1):4–25.

46. Joensuu H (2006) Gastrointestinal stromal tumor (GIST). Ann Oncol 17(suppl 10):x280–x286.

47. Rammohan A (2012) A gist of gastrointestinal stromal tumors: A Review. World J Gastroinkiểm tra Oncol 5(6):102.

48. Rubin BPhường., et al. (2001) KIT activation is a ubiquitous feature of gastrointestinal stromal tumors. Cancer Res 61(22):8118–8121.

49. DrugBank ed. (2016) Sunitinib. DrugBank. Available at: http://www.drugbank.ca/drugs/DB01268 .

50. Le Tourneau C, Raymond E, Faivre S, others (2007) Sunitinib: a novel tyrosine kinase inhibitor. A brief Review of its therapeutic potential in the treatment of renal carcinoma and gastrointestinal stromal tumors (GIST). Ther Clin Risk Manag 3(2):341.

51. Faivre S (2006) Safety, Pharmacokinetic, và Antitumor Activity of SU11248, a Novel Oral Multitarget Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Cancer. J Clin Oncol 24(1):25–35.

52. Motzer RJ, et al. (2006) Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. Jama 295(21):2516–2524.

53. Motzer RJ, et al. (2006) Phase III randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alfa (IFN-α) as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J Clin Oncol 24(90180):LBA3-LBA3.

54. Reichardt P, et al. (2016) Correlation of KIT & PDGFRA mutational status with clinical benefit in patients with gastrointestinal stromal tumor treated with sunitinib in a worldwide treatment-use trial. BMC Cancer 16(1). doi:10.1186/s12885-016-2051-5.

55. Mail BFH for the D (2010) Mother denied cancer drugs that were promised by Labour says, “I just want lớn see my sons grow up.” Mail Online. Available at: http://www.dailymail.co.uk/health/article-1264932/Mother-denied-cancer-drugs-promised-Labour-says-I-just-want-sons-grow-up.html .

56. Graus-Porta D, Beerli RR, Daly JM, Hynes NE (1997) ErbB-2, the preferred heterodimerization partner of all ErbB receptors, is a mediator of lateral signaling. EMBO J 16(7):1647–1655.

57. Olayioye MA (2001) Intracellular signaling pathways of ErbB2/HER-2 và family members. Breast Cancer Res 3(6):1.

58. Slichenmyer WJ, Elliott WL, Fry DW (2001) CI-1033, a pan-erbB tyrosine kinase inhibitor. Semin Oncol 28(5N):80–85.

59. Janne PA, et al. (2007) Multicenter, Randomized, Phase II Trial of CI-1033, an Irreversible Pan-ERBB Inhibitor, for Previously Treated Advanced Non Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 25(25):3936–3944.

60. Rixe pháo O, et al. (2009) A randomized, phase II, dose-finding study of the pan-ErbB receptor tyrosine-kinase inhibitor CI-1033 in patients with pretreated metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 64(6):1139–1148.

61. Janne PA (2005) Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer: Implications for Treatment và Tumor Biology. J Clin Oncol 23(14):3227–3234.

62. Janne PA (2005) Epidermal Growth Factor Receptor Mutations in Non-Small-Cell Lung Cancer: Implications for Treatment và Tumor Biology. J Clin Oncol 23(14):3227–3234.

63. Riely GJ (2006) Clinical Course of Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Epidermal Growth Factor Receptor Exon 19 and Exon 21 Mutations Treated with Gefitinib or Erlotinib. Clin Cancer Res 12(3):839–844.

64. Li D, et al. (2008) BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective sầu in preclinical lung cancer models. Oncogene 27(34):4702–4711.

65. Eskens FALM, et al. (2008) A phase I dose escalation study of BIBW 2992, an irreversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor 1 (EGFR) and 2 (HER2) tyrosine kinase in a 2-week on, 2-week off schedule in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer 98(1):80–85.